内质网应激和肌萎缩侧索硬化

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)最显著的病理改变是选择性的运动神经元损害。最近研究表明,运动神经元的缺失主要是由凋亡引起的。变异的过氧化物歧化酶1(superoxide dismutase1,SOD1)通过不确切的机制进入内质网形成蛋白聚集物,和其他不明确的原因一起引起内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)和未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR),进而通过激活Caspase-12、凋亡信号调节激酶(apoptosis-signalregulating kinase1,ASK1)-c-Jun氨基末端激酶(c-Jun-NH2-terminal kinases,JNK)通路、CHOP表达升高、钙离子的释放,引起运动神经元的凋亡。最近研究表明,在罕见的家族性ALS患者的一个亚群中发现了空泡相关膜蛋白相关蛋白B(vesicle-associated membrane protein-associated protein B,VAPB)的显性遗传变异。VAPB在维持内质网稳态中起着一定的作用。变异的VAPB通过加剧ERS、与内质网中脂质代谢所需的酶结合障碍、激活人生红素肝细胞(erythropoietin-producing human hepatocellar,Eph)受体等机制,引起运动神经元的死亡。